Актуальность. Терапия химерными антигенными рецепторами (CAR-T) демонстрирует значительный потенциал в онкологии, однако ее применение при солидных опухолях, в частности при раке яичников, сопряжено с рядом ограничений. Разработка новых векторов Т-лимфоцитов, специфичных к опухолевым антигенам, требует всесторонней доклинической оценки, включая изучение фармакокинетического профиля. Цель. Установление основных фармакокинетических параметров разработанного ВТЛП-CAR-T продукта, направленного на терапию опухолей, экспрессирующих антиген СА125. Материалы и методы. Исследование проведено на беспородных мышах и кроликах. Животным однократно внутривенно вводили генно-модифицированные плазмидой CA125 Т-лимфоциты в дозе 106 клеток в инъекцию. Параметры фармакокинетики оценивали путем количественного определения плазмидной ДНК в мононуклеарной фракции клеток крови и гомогенатах внутренних органов методом ОТ-ПЦР в течение 30 сут. после введения. Результаты. Установлено, что максимальная концентрация плазмидной ДНК в крови животных достигается через 30 мин. после инъекции. Показано быстрое снижение концентрации в течение первых суток с последующим выходом на плато (11,2 – 13,0 % от Сmax в период от 3-х до 12-ти сут.). К 30-м суткам концентрация приближалась к фоновым значениям. Отмечена быстрая дистрибуция ВТЛП в паренхиматозные органы: максимальные концентрации в селезенке (44,8 ± 8,98 пг/мл), печени (25,4 ± 4,56 пг/мл), легких (18,9 ± 3,87 пг/мл) и тимусе (12,3 ± 2,54 пг/мл) также регистрировались через 30 мин. Модифицированные лимфоциты и плазмидная ДНК персистировали в исследованных тканях в течение всего периода наблюдения (30 сут.). Обсуждение. Полученные в ходе исследования фармакокинетические параметры разработанного ВТЛП CAR-T на основе плазмидной ДНК демонстрируют характерную для клеточных продуктов динамику распределения и персистенции. Максимальная концентрация плазмидной ДНК в крови (Cmax = 124,18 ± 7,31 пг/мл), зафиксированная через 30 мин после внутривенного введения, согласуется с данными литературы о быстрой начальной фазе распределения адоптивно перенесенных Т-лимфоцитов в системном кровотоке. Быстрое снижение концентрации в течение первых суток (до 18 % от Cmax на вторые сутки) объясняется активной миграцией клеток в паренхиматозные органы, что подтверждается высокими значениями концентрации в селезенке, печени и легких уже через 30 мин после инъекции. В сравнении с вирусными векторами (лентивирусными или ретровирусными), которые обеспечивают стабильную интеграцию гена CAR, плазмидная трансфекция часто характеризуется более транзиторной экспрессией [28]. Однако в данном исследовании отмечен выход на плато концентрации (11,2 – 13,0 % от Cmax) в период с 3-х по 12-е сутки с сохранением детекции модифицированных клеток до 30 сут. Распределение ВТЛП в органы ретикулоэндотелиальной системы (селезенка, печень) является типичным для внутривенного пути введения клеточных препаратов. Важным результатом является обнаружение плазмидной ДНК в тимусе, что может указывать на потенциальную возможность хоуминга модифицированных клеток в органы иммунопоэза. Практическая значимость проведенного исследования заключается в научном обосновании безопасности и предсказуемости фармакокинетического профиля нового ВТЛП CAR-T. Установленные параметры распределения позволяют оптимизировать протоколы доклинических исследований эффективности, определяя временные интервалы для оценки противоопухолевого ответа. Короткий цикл производства продукта (48 – 72 ч) в сочетании с подтвержденной способностью к персистенции в течение 30 сут. делает данную технологию перспективной для клинического применения, сокращая время ожидания терапии для пациентов с быстропрогрессирующим раком яичников. Заключение. Полученные фармакокинетические данные подтверждают способность разработанного CAR-T продукта к быстрой дистрибуции и достаточной персистенции в организме экспериментальных животных, что является критически важным фактором для обеспечения пролонгированного противоопухолевого эффекта. Полученные значения фармакокинетических показателей обосновывают дальнейшее формирование терапевтической стратегии.
Раджеш Ранджит – аспирант и ассистент кафедры онкологии и рентгенорадиологии им. В.П. Харченко, Российский университет дружбы народов им Патриса Лумумбы (РУДН), Москва, Россия.
Татьяна Михайловна Кулинич – к.м.н., зав. лаб. иммунологии, онкоцитологии и клеточных технологий научно-исследовательского отд. молекулярной биологии и экспериментальной терапии опухолей ФГБУ РНЦРР Минздрава России, Москва, Россия.
Ольга Игоревна Гончарова – лаборант-исследователь лаб. клеточной и генной терапии ФГБУ РНЦРР Минздрава России, Москва, Россия.
Елена Игоревна Парфенюк – мл. науч. сотр. лаб. иммунологии и онкоцитологии научно-исследовательского отдела молекулярной биологии и экспериментальной терапии опухолей ФГБУ «РНЦРР» Минздрава России, Москва, Россия.
Владимир Контантинович Боженко – д.м.н., профессор, зав. отделом молекулярной биологии и экспериментальной терапии опухолей, ФГБУ РНЦРР Минздрава России, Москва, Россия.
1. Webb P.M., Jordan S.J. Global epidemiology of epithelial ovarian cancer // Nat Rev Clin Oncol. 2024. Vol. 21, N5. P. 389–400. DOI: 10.1038/s41571-024-00881-3
2. Bao W., Li Z. Efficacy and safety of neoadjuvant chemotherapy containing anti-angiogenic drugs, immunotherapy, or PARP inhibitors for ovarian cancer // Crit Rev Oncol Hematol. 2024. Vol. 194. P. 104238. DOI: 10.1016/j.critrevonc.2023.104238
3. Havasi A., Cainap S.S., Havasi A.T., Cainap C. Ovarian cancer-insights into platinum resistance and overcoming it // Medicina (Kaunas). 2023. Vol. 59, N3. P. 544. DOI: 10.3390/medicina59030544
4. Miao H., Fang Y., Pan C., et al. Transforming the landscape of cancer treatment with seven promising novel therapies: evolution and future perspectives // Medicine Plus. 2025. Vol. 2, N2. P. 100087. DOI: 10.1016/j.medp.2025.100087.
5. Zhang X., Zhu L., Zhang H., et al. CAR-T cell therapy in hematological malignancies: current opportunities and challenges // Front Immunol. 2022. Vol. 13. P. 927153. DOI: 10.3389/fimmu.2022.927153
6. Li Y.R., Li Z., Zhu Y., et al. Overcoming ovarian cancer resistance and evasion to CAR-T cell therapy by harnessing allogeneic CAR-NKT cells // Med. 2025. Vol. 6, N8. P. 100804. DOI: 10.1016/j.medj.2025.100804
7. Haas A.R., Tanyi J.L., O'Hara M.H., et al. Phase I study of lentiviral-transduced chimeric antigen receptor-modified T cells recognizing mesothelin in advanced solid cancers // Mol Ther. 2019. Vol. 27, N11. P. 1919–1929. DOI: 10.1016/j.ymthe.2019.07.015
8. Mun S.S., Meyerberg J., Peraro L., et al. Dual targeting ovarian cancer by Muc16 CAR T cells secreting a bispecific T cell engager antibody for an intracellular tumor antigen WT1 // Cancer Immunol Immunother. 2023. Vol. 72, N11. P. 3773–3786. DOI: 10.1007/s00262-023-03529-w
9. Mackensen A., Haanen J.B.A.G., Koenecke C., et al. CLDN6-specific CAR-T cells plus amplifying RNA vaccine in relapsed or refractory solid tumors: the phase 1 BNT211-01 trial // Nat Med. 2023. Vol. 29, N11. P. 2844–2853. DOI: 10.1038/s41591-023-02612-0
10. Chen J., Hu J., Gu L., et al. Anti-mesothelin CAR-T immunotherapy in patients with ovarian cancer // Cancer Immunol Immunother. 2023. Vol. 72, N2. P. 409–425. DOI: 10.1007/s00262-022-03238-w
11. Veneziani A.C., Gonzalez-Ochoa E., Alqaisi H., et al. Heterogeneity and treatment landscape of ovarian carcinoma // Nat Rev Clin Oncol. 2023. Vol. 20, N12. P. 820–842. DOI: 10.1038/s41571-023-00819-1
12. Ma H., Tian T., Cui Z. Targeting ovarian cancer stem cells: a new way out // Stem Cell Res Ther. 2023. Vol. 14, N1. P. 28. DOI: 10.1186/s13287-023-03244-4
13. Trotta R., Rivis S., Zhao S., et al. Activated T cells break tumor immunosuppression by macrophage reeducation // Cancer Discov. 2025. Vol. 15, N7. P. 1410–1436. DOI: 10.1158/2159-8290.CD-24-0415
14. Mei S., Chen X., Wang K., Chen Y. Tumor microenvironment in ovarian cancer peritoneal metastasis // Cancer Cell Int. 2023. Vol. 23, N1. P. 11. DOI: 10.1186/s12935-023-02854-5
15. Ghoneum A., Afify H., Salih Z., et al. Role of tumor microenvironment in the pathobiology of ovarian cancer: insights and therapeutic opportunities // Cancer Med. 2018. Vol. 7, N10. P. 5047–5056. DOI: 10.1002/cam4.1741
16. Zhu X., Cai H., Zhao L., et al. CAR-T cell therapy in ovarian cancer: from the bench to the bedside // Oncotarget. 2017. Vol. 8, N38. P. 64607–64621. DOI: 10.18632/oncotarget.19929
17. Zhang X.W., Wu Y.S., Xu T.M., Cui M.H. CAR-T Cells in the treatment of ovarian cancer: a promising cell therapy // Biomolecules. 2023. Vol. 13, N3. P. 465. DOI: 10.3390/biom13030465
18. Dominguez-Prieto V., Qian S., Villarejo-Campos P., et al. Understanding CAR T cell therapy and its role in ovarian cancer and peritoneal carcinomatosis from ovarian cancer // Front Oncol. 2023. Vol. 13. P. 1104547. DOI: 10.3389/fonc.2023.1104547
19. Giavridis T., van der Stegen S.J.C., Eyquem J., et al. CAR T cell-induced cytokine release syndrome is mediated by macrophages and abated by IL-1 blockade // Nat Med. 2018. Vol. 24, N6. P. 731–738. DOI: 10.1038/s41591-018-0041-7
20. Baci D., Bosi A., Gallazzi M., et al. The ovarian cancer tumor immune microenvironment (TIME) as target for therapy: a focus on innate immunity cells as therapeutic effectors // Int J Mol Sci. 2020. Vol. 21, N9. P. 3125. DOI: 10.3390/ijms21093125
21. Боженко В.К., Киселева Я.Ю., Шишкин А.М., и др. Разработка CAR-T и TCR-T технологий для лечения солидных опухолей // Вестник Российского научного центра рентгенорадиологии. 2024. Т. 24, №2. С. 15–25. EDN BMHQIJ.
22. Кулинич Т.М., Киселева Я.Ю., Шишкин А.М., и др. Специфическая противоопухолевая активность анти-СА125 CAR-T-лимфоцитов в отношении СА125-позитивных и СА125-негативных клеток // Сеченовский вестник. 2024. Т. 15, №2. С. 36–47. DOI: 10.47093/2218-7332.2024.15.2.36-47. EDN VFMION.
23. Боженко В.К., Кудинова Е.А., Кулинич Т. М., и др. Мономолекулярный химерный т-клеточный рецептор к раковому антигену СА125. Патент 2747095 Российская Федерация, МПК C07K 16/28, C07K 14/725, C12N 5/10. EDN VHXXRD.
24. Киселева Я.Ю., Джикия Е.Л., Кулинич Т. М., и др. MUC16 (СА125) как иммунотерапевтическая мишень // Вестник Российского научного центра рентгенорадиологии. 2016. Т. 16, №4. С. 5. EDN YGSFQP.
25. Боженко В.К., Киселева Я.Ю., Шишкин А.М., и др. Исследование эффективности нового соматоклеточного противоопухолевого препарата «Мукоплазмин-ova» для CAR-T терапии СА125-позитивных опухолей // Вопросы онкологии. 2023. Т. 69, №3S. С. 154–155. EDN VALSBG.
